谷胱甘肽 (GSH) 是一種三肽，含有半胱氨酸、谷氨酸和甘氨酸殘基，廣泛分布在每個細(xì)胞中。它是一種影響許多細(xì)胞功能的內(nèi)源性抗氧化劑。

GSH 和幾種酶結(jié)合形成谷胱甘肽系統(tǒng)，該系統(tǒng)在生物體中活性氧和氮（分別為 ROS 和 RNS）的利用和調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。GSH 的細(xì)胞內(nèi)水平通過直接攝取外源 GSH、從頭 GSH 合成和 GSH 氧化還原循環(huán)來維持。

在 GSH 氧化還原循環(huán)過程中，谷胱甘肽過氧化物酶 (GPx) 在過氧化氫 (H2O2) 或其他有機(jī)氫過氧化物的解毒過程中將 GSH 氧化為谷胱甘肽二硫化物 (GSSG)。氧化形式的 GSSG 可以通過谷胱甘肽還原酶 (GR) 轉(zhuǎn)化回 GSH。谷胱甘肽 S-轉(zhuǎn)移酶 (GST) 將 GSH 與外源性化合物結(jié)合產(chǎn)生無毒產(chǎn)物，從而影響它們的解毒作用。

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GSH 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著許多關(guān)鍵功能，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和增殖、細(xì)胞凋亡、酶激活、細(xì)胞內(nèi)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)、神經(jīng)傳遞，以及在蛋白質(zhì)合成過程中作為半胱氨酸的來源。

成年哺乳動物不同組織中 GSH 的濃度可能在 1 到 10 mM 之間變化。它在大腦中的含量很高，總 GSH 含量為 0.5–3.4 μmol/g。在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 中，在皮層的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了最高濃度的 GSH。

大腦和其他組織共同使用 GSH 的合成途徑，包括下丘腦、紋狀體、脊髓、中腦、髓質(zhì)、腦橋、海馬、小腦和大腦皮層，與其他大腦區(qū)域相比，視網(wǎng)膜的 GSH 吸收率最高。然而，通過 GSH 偶聯(lián)對化合物的解毒主要發(fā)生在腎臟和肝臟中，而不是在大腦中。

許多細(xì)胞類型和組織將 GSH 釋放到循環(huán)系統(tǒng)中，從而促進(jìn)其在細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)移。在 CNS 中，GSH 存在于細(xì)胞外液和腦脊液 (CSF) 中。GSH 約占總谷胱甘肽的 85%。包括大腦在內(nèi)的幾個器官從血漿中吸收 GSH，或者通過載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)直接攝取 GSH，或者通過 γGT 和二肽酶分解 GSH，然后轉(zhuǎn)運(yùn) Glu、Gly 和 Cys 氨基酸。

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在衰老過程中，GSH 在神經(jīng)元防御由 ROS 和 RNS 等氧化劑引起的損傷方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

各種神經(jīng)退行性疾病的特征是細(xì)胞 GSH 的耗竭，這可能是由于其對抗氧化應(yīng)激和鈣離子失衡。

線粒體是 ROS 和 RNS 的重要來源。大約 10% 到 20% 的 GSH 包含在神經(jīng)細(xì)胞和大多數(shù)其他組織的線粒體中。線粒體隔室比任何其他細(xì)胞隔室含有更多的 GSH，但線粒體不包含其生物合成所必需的酶。相反，線粒體使用特定的 GSH 轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)有效地從細(xì)胞質(zhì)中導(dǎo)入 GSH。


GSH 的三肽結(jié)構(gòu)表明其作為神經(jīng)活性分子的潛在作用。它的所有三個氨基酸殘基都可以通過谷氨酸 (Glu) 受體干擾神經(jīng)元信號傳導(dǎo)。Glu受體的喪失或功能不正常或腦谷胱甘肽水平的改變可導(dǎo)致神經(jīng)精神癥狀或神經(jīng)異常。由于 GSH 與天然受體激動劑 L-谷氨酸具有相似性，因此 GSH 的構(gòu)象靈活性允許其通過其谷氨酰殘基與所有類別的 Glu 受體結(jié)合。在低濃度時，GSH 具有神經(jīng)保護(hù)作用，但在高濃度時，GSH 可能通過其游離硫醇基團(tuán)影響谷氨酸受體的氧化還原狀態(tài)。

在腦細(xì)胞中，谷胱甘肽的抗氧化功能在其防御氧化應(yīng)激中起關(guān)鍵作用。

GSH 耗竭還對免疫系統(tǒng)的氧化還原穩(wěn)態(tài)、參與氧化和亞硝化應(yīng)激的分子途徑、能量產(chǎn)生的控制以及不同細(xì)胞類型中的線粒體存活產(chǎn)生有害影響。神經(jīng)元中的 GSH 失衡和/或缺乏與腦部疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，包括 AD、肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)、自閉癥、雙相情感障礙、亨廷頓病 (HD)、多發(fā)性硬化癥 (MS)、帕金森病 (PD)和精神分裂癥。

許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病與 ROS 生成和抗氧化系統(tǒng)活性之間的平衡受損有關(guān)，特別是 GSH。

因此，谷胱甘肽在神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，并可作為診斷篩查這些疾病的生物標(biāo)志物。

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衰老對抗氧化系統(tǒng)影響的生化研究強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)系統(tǒng)的 GSH 含量存在與年齡相關(guān)的變化。

衰老通常與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能受損有關(guān)，這是由于神經(jīng)元丟失并導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。自由基，特別是氧自由基，在與年齡相關(guān)的變化和幾種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)它可以滅活 ROS 和 NOS，谷胱甘肽過氧化物酶可以解毒過氧化物，包括 H2O2以及膜脂氧化過程中產(chǎn)生的過氧化物。GSH 酶促氧化成二硫化物 GSSG 決定了過氧化物水平降低的程度。為了維持 GSH 和 GSSG 的細(xì)胞平衡，可以通過以 NADPH 作為輔因子的谷胱甘肽還原酶從 GSSG 再生 GSH。GSH 提供細(xì)胞中約 90% 的非蛋白質(zhì)巰基，并維持細(xì)胞蛋白質(zhì)的硫醇狀態(tài)。


最近對嚙齒動物的研究揭示了衰老對不同組織中 GSH 穩(wěn)態(tài)的影響。研究人員注意到所有測試組織中 GSH 水平隨著年齡的增長而降低，兩性個體的衰老都伴隨著 GSH 水平的下降。


大量數(shù)據(jù)表明，谷胱甘肽抗氧化系統(tǒng)的特定酶的遺傳特征及其在整個生命周期中對氧化和亞硝化應(yīng)激的控制突出了它們可能參與確定正常衰老的命運(yùn)，特別是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。因此，谷胱甘肽系統(tǒng)的研究仍將是未來幾十年大腦衰老生物學(xué)中最緊迫的研究領(lǐng)域之一。

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